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Diseño de medicamentos contra cepas resistentes de Staphylococcus aureus:

Tesis y trabajo de investigación de alumna del Posgrado en Ciencias Biomédicas de la Facultad de Ciencias Químico Biológicas, UAS.

Con un aumento muy alto de 20 000x, esta micrografía electrónica de barrido (SEM) muestra una cepa de la bacteria Staphylococcus aureus extraída de un cultivo resistente intermedio a la vancomicina (VISA). Autor de la imagen: https://phil.cdc.gov/details.aspx?pid=11157

Staphylococcus aureus (SA) es una bacteria Gram-positiva que presenta gran prevalencia en los humanos, colonizando comúnmente en la piel y en los poros nasales, se estima que entre un el 15 y el 80% de las personas son portadores persistentes de este microorganismo, siendo comúnmente encontrada en personal de hospitales o en pacientes que tuvieron una estadía prolongada en los hospitales.

SA es un causante de una amplia gama de infecciones que afectan humanos (bacteriemia, endocarditis infectiva, infecciones en la piel, tejidos blandos y aparatos prostéticos, entre otras), estas infecciones se clasifican como infecciones asociadas a hospitales (AH) y las asociadas a comunidades (AC). Esta división se debe a que los tratamientos son distintos según a su asociación, ya que existen un mayor número de cepas AH que presentan resistencia a fármacos, mientras que las cepas AC presentan una menor prevalencia de estos aspectos.

Uno de los principales problemas a la hora de darles tratamiento a las afecciones causadas por SA es gracias a que un gran número de cepas aisladas presentan producción de beta lactámicos, en estos casos se utilizan penicilinas resistentes a penicilinasas como la meticilina, sumado a esto la existencia de cepas resistentes a meticilina (SARM) y resistentes a vancomicina (SARV) complica todavía más el tratamiento. En el caso de infecciones provocadas por SARM se utilizan antibióticos como la vancomicina, linezolid, tedizolid, quinupristina, dalfopristina, ceftarolina, telavancina o daptomicina, lo que complica el tratamiento cuando esta cepa también presenta resistencia a vancomicina.

Las cepas resistentes a meticilina y vancomicina son un problema de salud creciente gracias a que tienen una resistencia a una gran gama de antibióticos, tienen una prevalencia muy alta en la población y pueden generar una amplia gama de infecciones.

La secretaria de salud reporta que SA ocupó el cuarto lugar entre agentes etiológicos identificados por la red hospitalaria de vigilancia epidemiológica (RHOVE) en el año 2015, estando presente en alrededor del 7% de las unidades médicas revisadas. RHOVE reportó a SA como el agente etiológico causante del 7% de neumonías asociadas con el uso de ventilador, y un 11.8% de infecciones relacionadas con sitios quirúrgicos, 9.4% infecciones en cesáreas y 10.3% infecciones de piel y tejidos blandos.

Micrografía electrónica de barrido (SEM) 2005. Se muestra numerosos grupos de bacterias Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina, comúnmente conocidas por el acrónimo MRSA. Autor de la imagen: https://www.cdc.gov/media/subtopic/library/DiseaseAgents/10046.tif

En México RHOVE reporta que los porcentajes de mortalidad ante infecciones de SA llegan hasta un 50%. La identificación de cepas mostró que un 41.3% de estas eran SARM pertenecientes a las aisladas AH, y un 34.2% AC.

En este trabajo se propone el uso de bases de datos y programas bioinformáticos con el fin de diseñar medicamentos contra SA, SARM y SARV, esto concentrándose en la proteína ClpP. ClpP es una proteasa cuya actividad está regulada por chaperonas, esta proteína consta de 14 cadenas que forman dos anillos, estos anillos a su vez forman una estructura hueca con una cámara central que cumple el rol de hidrolizar las proteínas.

Esta proteasa no solo se limita a las bacterias, esta también se puede encontrar en organismos eucariotas, específicamente dentro de la mitocondria. En la mitocondria esta proteasa juega un papel crucial para mantener una homeostasis sobre las dentro de la misma proteína, esto regulando la degradación y regulando la actividad de enzimas relacionadas con distintas vías metabólicas celulares como la cadena de transporte de electrones.

Mientras que en las bacterias la proteasa ClpP y la proteasa Lon realiza cerca del 80% de las actividades proteolíticas en bacterias, está también juega un papel importante en la capacidad infectiva y de virulencia, esto por estar involucrada en múltiples rutas para la síntesis de sustratos.

Por esto, se apunta a inhibir la capacidad hidrolítica de esta proteasa, esto mediante el diseño de compuestos que se unan al sitio de hidrólisis, o bloqueando el sitio de unión de la chaperona. Ambas estrategias tienen la misma finalidad, y se espera esté compuesto tenga la capacidad de usarse contra SARM, SARV y distintas cepas de SA, ya que ClpP está altamente conservada en estas cepas.

Alumna: LBG. María Mercedes Nieto López
Asesor: Dr. Jesús Ricardo Parra Unda